近红外（NIR）荧光成像指导的癌症手术已经被用于临床。目前批准临床使用的成像试剂都是有机分子探针，如亚甲基蓝（MB）和吲哚菁绿（ICG），但是这些材料存在稳定性差，容易猝灭和代谢过快等问题。因此，开发高亮度和稳定的NIR发光材料对于实现高效的活体成像和手术导航至关重要。发光亮度可以定义为摩尔消光系数和发光量子产率（PLQY）的乘积，要实现最优化的亮度需要同时提高二者的数值。然而，对于单一分子，摩尔消光系数和发光量子产率两方面通常是矛盾的，因此很难实现最优化的亮度。从有机分子的结构角度考虑，共轭的平面结构通常具有很强的吸收能力，但在聚集状态下发光易被猝灭，而扭曲的非平面结构则通常表现出相反的现象。为了解决传统荧光染料的高浓度猝灭和稳定性差等问题，唐本忠院士等人发现了一种新型的光物理现象，即聚集诱导发光（AIE）。AIE材料具有很多独特的优点，在光电器件，分析检测和生物成像等领域都展现出了很好的应用前景。例如，四苯基乙烯（TPE）是一个被广泛研究的AIE基元，含有该结构的分子通常具有很显著的AIE效应，可以实现很高的PLQY。然而，这类分子由于结构非常扭曲，分子的共轭性大大降低，因此，其摩尔消光系数通常比较小（< 2 × 104 M-1 cm-1），不利于实现最优的发光亮度。另一方面，根据Jablonski能级图，有效抑制一些与辐射跃迁竞争的过程（如单线态的非辐射跃迁、三线态磷光和活性氧产生等）也是提高PLQY的有效途径。针对这一问题，香港科技大学唐本忠院士和南开大学丁丹教授近日报道了一种新型的“蜻蜓状”NIR聚集诱导发光分子，实现了最佳的荧光亮度（同时具有高摩尔吸收系数6.24 × 104 M-1 cm-1和PLQY 51.2%），并用于精确的NIR荧光成像指导癌症手术。该分子结构类似蜻蜓，即整个分子是比较平面刚性的结构，其含有的取代基则像可以振动的“翅膀”。与TPE不同，该分子具有较好的共轭性，保证了强的吸收能力，可振动单元则赋予了材料明显的AIE性质。另外，单线态的非辐射跃迁、三线态磷光和活性氧产生等非荧光过程都被有效抑制，有利于实现最大化的辐射跃迁。通过纳米沉降的方法制备得到了高亮度和稳定的AIE纳米颗粒，其荧光亮度（摩尔消光系数和PLQY的乘积）甚至好于临床使用的MB和ICG。由于AIE纳米颗粒的高亮度，用强度很低的激发光就可以实现体外细胞成像。该材料还可以进行体内的肿瘤成像，并进一步指导肿瘤手术。在手术中，通过NIR荧光成像精确描绘0.5毫米以下的微小肿瘤结节，有助于在体内照亮肿瘤部位并大大提高手术的效果。该项研究工作对开发同时具有高摩尔消光系数和高量子产率的NIR荧光探针具有一定的指导意义，有望用于临床转化。论文第一作者为香港科技大学齐迹博士和南开大学博士研究生段星辰，香港科技大学唐本忠院士和南开大学丁丹教授为该文章的通讯作者。
Scheme 1. Chemical structures and maximal absorption coefficients of some TPE derivatives.
Scheme 2. Schematic illustration of suppressing the competitive nonfluorescent channels. S0: ground state, S1: singlet excited state, T1: triplet excited state, A: absorption, R: radiative decay, NR: nonradiativedecay, ISC: intersystemcrossing, P: phosphorescence, ROS: reactiveoxygen species.
Scheme 3. Synthetic route to PTZ-BT-TPA.
Fig. 1. (a) Optimized molecular geometry, HOMO and LUMO distribution of PTZ-BT-TPA. (b) Absorption spectrum of PTZ-BT-TPA in THF. (c) PL spectra and (d) plots of the PL peak intensity of PTZ-BT-TPA in THF/water mixtures with various water fractions (fw). I0 and I are the maximal PL intensity before and after the addition of water.Inset shows the photographs of PTZ-BT-TPA in THF/water mixtures with various water fractions (%) in the dark under UV light (365 nm) irradiation. (e) PL spectra of PTZ-BT-TPA in different solvents as indicated (DCM: dichloromethane, DMSO: dimethyl sulfoxide). (λex = 480 nm) (f) PL spectrum and (g) fluorescence decay curve of PTZ-BT-TPA in solid state. Inset shows the photograph of PTZ-BT-TPA powder under UV light (365 nm) irradiation.
Fig. 2. (a) Schematic illustration of the preparation of AIE NPs through ananoprecipitation method. (b) Photographs of PTZ-BT-TPA (i, iii) in THF and (ii, iv) as NPs under room and UV light (365 nm), respectively. (c) Representative DLS profile and TEM image of the AIE NPs. Scale bar = 300 nm. (d) Photoluminescence excitation mapping of the AIE NPs. (e) Comparison of the absorption coefficient, PLQY and brightness of ICG, MB and PTZ-BT-TPA in water.
Fig. 3. (a) In vivo fluorescence imaging of tumor-bearing mice and (b) the corresponding fluorescence intensity of tumor site at different time intervals after intravenous injection of the AIE NPs. Data are presented as the means ± SD (n = 3). (c) Ex vivo fluorescence image and (d) fluorescence intensity of main organs (heart, liver, spleen, lung and kidneys) and tumor after intravenous administration of AIE NPs for 24 h. Data are presented as the means ± SD (n = 3).
Fig. 4. Representative (a) fluorescence and (b) bioluminescence images of the peritoneal carcinomatosis-bearing mice after intravenous injection of AIE NPs for 5 h. The yellow arrows indicate small tumor nodules of about 0.5 mm. Representative fluorescence images (c) after operation under white light, and (d) after reoperation with the AIE NPs fluorescence imaging guidance. (e) The harvested nodules from unguided groups and AIE NPs fluorescence guided groups were examined with a fluorescence imaging system and a bioluminescence imaging system. All scale bars indicate 5 mm. (f) Histogram of nodule diameters extracted from the unguided and fluorescence guided groups.香港科技大学唐本忠院士课题组：致力于聚集诱导发光机理的探究，新的聚集诱导发光体系的开发，以及聚集诱导发光材料的应用研究。主要研究领域包括：（1）研发具有光、电、磁和生物功能的先进材料，特别是具有聚集诱导发光特性的荧光材料，并拓展这些材料在诸如光电器件，高灵敏度的化学、生物探针体系和生物荧光成像等领域中的应用；（2）设计合成新型高性能的聚合单体，构筑新型的大分子；（3）探索适用于线性和超支化共轭有机或有机金属聚合物合成的新型聚合体系，开发适应于多种官能团的具有立体选择性的催化体系和聚合反应。
课题组主页：
https://tangbz.ust.hk/tbz.html
南开大学丁丹教授课题组：致力于新型的有机高分子光学材料，结合生物医用高分子，发展了能够用于荧光成像、光声成像、以及长余辉发光成像的分子/纳米探针，实现了其在手术导航、干细胞示踪、疾病相关生物分子检测、疾病体内诊断与治疗等生物医用。课题组的研究特色是以Jablonski光物理图为指导方针，通过分子结构设计和生物体系内分子堆积的调控来实现生物医学功能的可控性和最优化；探索激发态分子内运动与生物医学功能和效果之间的内在联系；并且侧重分子/纳米探针对疾病微环境的特异响应性。
课题组主页：
http://www.dinglab.net
论文信息：
Ji Qi, Xingchen Duan, Wenyi Liu, Ying Li, Yuanjing Cai, Jacky W. Y. Lam, Ryan T. K. Kwok, Dan Ding*, Ben Zhong Tang*. Dragonfly-shaped near-infrared AIEgen with optimal fluorescence brightness for precise image-guided cancer surgery. Biomaterials 2020, 120036.
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